Körperlose menschliche Gehirne für Arzneimitteltests
Das Start-up Bexorg hofft, durch die Wiederherstellung bestimmter Funktionen in intakten Gehirnen verstorbener Spender eine bessere Testumgebung für die Entwicklung von Medikamenten gegen neurodegenerative Erkrankungen zu schaffen.
NEW HAVEN, CONNECTICUT—Noch vor einem Tag befand sich das Gehirn in einem lebenden Menschen. Jetzt, wenige Stunden nach dem Tod seines Besitzers, liegt es auf einem Wagen, umhüllt von Schläuchen, die zitternd Liter um Liter Blutersatz und andere Flüssigkeiten durch das Organ pumpen, um es mit Sauerstoff zu versorgen und Abfallstoffe abzutransportieren. Da die meisten seiner wichtigsten Funktionen intakt sind, seine elektrische Aktivität jedoch durch die Narkose unterdrückt wird, schwebt das Gehirn zwischen Leben und Tod. Während es experimentelle Medikamente verstoffwechselt, zeichnen Sensoren seine Reaktionen auf und erfassen Hunderte von Datenpunkten zu seinen Zellen, Proteinen und seiner Physiologie. Nach 24 Stunden in diesem Zustand wird es dann für eine detailliertere Untersuchung in Hunderte von Stücken geschnitten.
Das Gehirn ist eines von mehr als 700, die das fünf Jahre alte Biotech-Start-up Bexorg mithilfe einer Reihe proprietärer Geräte zur Erhaltung der Gehirnfunktion, die es „BrainEx“ nennt, gezüchtet und untersucht hat. Die Plattform gewährt Forschern einen detaillierten Einblick in die Wirkungsweise potenzieller Therapien im Gehirn von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer oder amyotropher Lateralsklerose. Bexorg kann Gewebeproben aus den Gehirnen entnehmen und so herausfinden, wie lange ein Medikament in den Zellen verbleibt, ob es sein molekulares Ziel erreicht und ob es Anzeichen für Nebenwirkungen gibt.
Das System verspricht laut seinen Entwicklern weitaus realistischere Bedingungen für die Prüfung von Medikamenten als Versuchstiere oder Zellen in einer Petrischale. Ganze Gehirne bringen jahrzehntelange Umwelteinflüsse, eine Vorgeschichte medikamentöser Behandlungen und eine einzigartige Genetik mit sich, die die Reaktionen auf experimentelle Medikamente beeinflussen können, sagt der Arzt Zvonimir Vrselja, einer der Gründer und CEO von Bexorg. „Man erhält Zellen, die schon seit 60 bis 80 Jahren dort sind.“
Die ersten Ergebnisse, darunter ein Poster aus dem Jahr 2025, wonach die konservierten Gehirne in ihrer Reaktion auf bestimmte Therapien mit lebenden Gehirnen übereinstimmen, sind vielversprechend, sagt Bruna Bellaver, die an der University of Pittsburgh im Bereich Neurodegeneration forscht. „Das ist ein riesiger Fortschritt gegenüber Mausmodellen“, sagt sie über die Plattform.
Bexorg ist bislang weitgehend unter dem Radar geblieben. Die Gründer haben außer frühen Experimenten mit Schweinegehirnen keine wissenschaftlichen Arbeiten zu ihrer Arbeit veröffentlicht, obwohl Vrselja angibt, dass sie gerade ihre erste Veröffentlichung über menschliche Gehirne vorbereiten. Nun expandiert das Unternehmen und zieht neue Aufmerksamkeit auf sich. In seinen neuen Laborräumen, die Science letzte Woche besuchte, wird ein 1,2 Meter hoher Roboterarm zum Einsatz kommen, um den Prozess des Schneidens von bis zu 1600 Gehirnen pro Jahr und der Analyse von jeweils 11.000 Proteinen zu automatisieren. Bei einer Medienveranstaltung heute wird das Unternehmen den Fließbandprozess von Bexorg vorstellen – und versuchen, der Öffentlichkeit zu versichern, dass seine körperlosen Gehirne keine ethischen Grenzen überschreiten oder Gefahr laufen, das Bewusstsein wiederzuerlangen.
Die Erkenntnisse aus diesen Gehirnen werden bald auf die Probe gestellt: Mindestens einer der Partner von Bexorg, das Pharmaunternehmen Biohaven, startet eine klinische Studie zu einem Medikament, das die Energieversorgung in geschädigten Gehirnen verbessern soll und teilweise auf Daten basiert, die in den Bexorg-Gehirnen gesammelt wurden. Bruce Car, Chief Science Officer bei Biohaven, ist der Ansicht, dass das System durch eine genauere Vorhersage der Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie als dies bei Tier- oder Zellmodellen möglich ist, die traditionellen Arzneimittelentwicklungsprozesse um Jahre verkürzen und Millionen von Dollar einsparen könnte. Bislang, so sagt er, „hat die Technologie alle Erwartungen erfüllt.“
Die BrainEx-Geräte stehen in sechs Plexiglaskabinen in einem Büro mit Blick auf die Yale University, wo Vrselja, der Neurowissenschaftler Nenad Sestan und ihre Kollegen die Idee vor zehn Jahren entwickelten. Bevor jedes Gehirn in eine Maschine eingesetzt wird, untersuchen Chirurgen es mit einer Lupe und nähen dann vier Kunststoffanschlüsse in die Gefäße, die es einst mit Blut versorgten, damit es auf Medikamente reagieren und Daten generieren kann. Sobald das Gehirn an die BrainEx-Maschinen angeschlossen ist, versorgen eine künstliche Lunge und Niere die durch das Organ fließenden Flüssigkeiten mit Sauerstoff und filtern sie.
Vrselja und Sestan wandten diesen Ansatz zunächst an, um die Funktion von Schweinegehirnen wiederherzustellen, die sie von einem örtlichen Schlachthof bezogen hatten. Sie berichteten über die Ergebnisse in einem 2019 in Nature veröffentlichten Artikel – und sahen sich umgehend mit Bedenken konfrontiert, dass die Gehirne Spuren von Bewusstsein bewahren, Schmerzen empfinden oder Erinnerungen behalten könnten.
„Die Gehirne weisen bereits kaum noch die koordinierte neuronale Aktivität auf, die selbst für ein minimales Bewusstsein erforderlich ist“, sagt Brendan Parent, Bioethiker an der New York University Langone Health und einer von sechs Ethikern im Beirat von Bexorg. Das Unternehmen verhindert jedoch unter anderem auch jegliche elektrische Aktivität mit dem Anästhetikum Propofol. Bexorg bezieht Gehirne in Zusammenarbeit mit Organisationen, die gespendete Organe für Transplantationen beschaffen, und Vrselja sagt, sobald die Familien den Prozess und die Ziele des Unternehmens verstehen, sei ihre Reaktion überwältigend positiv.
Tiermodelle weisen deutliche Mängel auf, insbesondere wenn es um die Prüfung von Medikamenten im Gehirn geht. Es gibt keine Garantie dafür, dass ein Medikament, das problemlos ins Gehirn einer Maus gelangt, dies auch im menschlichen Gehirn tut, und eine schädliche Überdosierung oder eine unwirksame Unterdosierung kann eine vielversprechende Therapie im Keim ersticken. „Das ist selbst im besten Fall ein Kinderspiel“, sagt Car. „Manchmal trifft man mit dem [Tiermodell] genau ins Schwarze, und manchmal liegt man völlig daneben.“
Die jüngsten Bemühungen der US-Regierung, Forscher und Arzneimittelhersteller von Tierversuchen abzubringen und stattdessen auf humanbasierte Systeme oder Computermodelle zu setzen, stellen laut Vrselja ebenfalls „einen enormen Rückenwind für uns“ dar.
Das Unternehmen hat bislang 42,5 Millionen Dollar aufgebracht, wobei mehrere Fördermittel und Partnerschaften mit Biotech-Unternehmen und Universitäten, deren Höhe Bexorg nicht bekanntgeben wollte, nicht mitgerechnet sind. Über die Prüfung von Medikamenten – darunter auch einige, die von Bexorg selbst entwickelt wurden – hinaus könnten die Gehirne neue Marker für Krankheitsverläufe aufzeigen, wie etwa die Neurodegeneration bei Alzheimer, die Ärzten bei der Diagnose und Überwachung helfen könnten.
Dieser Ansatz eignet sich besonders gut für die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen, da diese in der Regel nicht mit elektrischer Aktivität im Gehirn einhergehen, so Vrselja, und da die Gehirne von Spendern häufig mehr als eine solche Erkrankung aufweisen – ein Phänomen, das im Labor bisher nur schwer nachstellen und untersuchen ließ.
Das Team um Car bei Biohaven hat etwa 130 von Bexorgs Gehirnen verwendet, um mehrere Medikamente zu testen, darunter eines, das verhindern soll, dass sich bei Krankheiten wie Parkinson toxische Proteine im Gehirn ansammeln. Das Medikament zeigte bei Mäusen keine Wirkung auf sein Zielmolekül, doch laut Car wirkte es im menschlichen Gehirn bereits bei einer Dosis, die 20-mal niedriger war als ursprünglich vom Unternehmen berechnet – was dem Unternehmen ein Jahr Entwicklungszeit einsparte und möglicherweise das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen vermied.
Biohaven entwickelt zudem einen Wirkstoff namens BHV-8100, der mit Stoffwechselenzymen interagiert, um die Energieversorgung des Gehirns zu steigern und es den Nervenzellen ermöglicht, Glukose effizienter zu verwerten. Diese Stoffwechselwege sind bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen geschädigt. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat den Antrag von Biohaven auf die Einleitung klinischer Studien mit BHV-8100 genehmigt, gestützt auf Daten aus den Bexorg-Gehirnen; noch in diesem Monat wird das Unternehmen bekannt geben, auf welche Krankheit es abzielt.
„Es ist bereits jetzt eine bemerkenswerte Gehirnbank“, sagt Li-Huei Tsai, Neurowissenschaftlerin am Massachusetts Institute of Technology, die zur Erforschung von Neurodegeneration aus menschlichen Stammzellen gezüchtete Gehirnorganoide und Chips einsetzt, die die Blut-Hirn-Schranke nachahmen. Sie weist darauf hin, dass die BrainEx-Gehirne möglicherweise keine perfekten Modelle für lebende Gehirne sind – die Systeme, die Flüssigkeit aus dem Gehirn ableiten, könnten beispielsweise in einem vollständigen menschlichen Körper anders funktionieren, und die Unterbindung der Neuronenaktivität kann den Blutfluss durch das Organ beeinflussen. Car fügt hinzu, dass die Gehirne aufgrund fehlender elektrischer Aktivität möglicherweise nicht anzeigen können, ob ein Medikament Krampfanfälle auslöst, obwohl das Unternehmen plant, die Anästhesie bei einigen Hirnschnitten irgendwann aufzuheben. Car sagt, dass andere Modelle diese Lücken füllen können.
Im Zuge der Expansion von Bexorg könnten weitere Krankheitsbereiche hinzukommen, darunter psychiatrische Störungen und Krebs, so Vrselja. Langfristig hofft das Team, Gehirne bis zu zwei Wochen lang in BrainEx konservieren zu können, um weitaus mehr Daten über langfristige Prozesse wie die Plastizität des Gehirns als Reaktion auf Behandlungen zu sammeln.
Das Unternehmen entwickelt zudem ein Modell für maschinelles Lernen namens NeuroLens, das als „virtuelles Gehirn“ fungiert und anhand von Hirnmesswerten, den Krankenakten der Spender sowie Protein- und Mikroskopiedaten aus Hirngewebe trainiert wurde. Das Modell könnte es Forschern künftig ermöglichen, neue Wirkstoffmoleküle zu testen, noch bevor diese in ein physisches Gehirn gelangen. In dieser virtuellen Form werden die im Labor von Bexorg gepflegten Gehirne auch dann weiterleben, wenn ihre lebenserhaltenden Maßnahmen eingestellt werden.